Il simposio, moderato dal Professor Leonardo De Luca e dal Dottor Alessandro Navazio si apre con un punto sullo studio BRING-UP prevenzione presentato dal Professor Furio Colivicchi.
Lo studio è un progetto nazionale di Implementation Science, osservazionale, prospettico e multicentrico che ha arruolato pazienti con evento aterotrombotico documentato, malattia coronarica (CAD), malattia cerebrovascolare (CVD), malattia arteriosa periferica (PAD) e si proponeva di valutare come la Cardiologia affronta la prevenzione, l’aderenza dei Cardiologi alle raccomandazioni delle Linee Guida rispetto ai target; l’endpoint primario è la valutazione dei target LDL a sei mesi, con una serie di endpoint secondari come pressione, emoglobina glicata e peso.
Ad Ottobre 2023 è stata effettuata la formazione e la raccolta dati tra Ottobre 2023 e Febbraio 2024, circa 30 pazienti per centro; sono stati reclutati 4790 pazienti in 189 centri, circa la metà ambulatoriali.
Caratteristiche dei pazienti: età media 67 anni, 20% donne, 20% obesi, 98% con CAD, 70% ipertesi, 70% dislipidemici, 13% con scompenso, 15% con FA, 11% con insufficienza renale cronica, 7% con patologia oncologica; circa il 55% dei pazienti era a target per LDL.
Il target è stato raggiungo nel 40% dei pazienti ambulatoriali seguiti, la valutazione della Lp(a) e della PCR è stata fatta in circa un terzo del campione; dal punto di vista delle terapie, l’utilizzo della colchicina è stato raro, 19% pazienti assumeva SGLT2-I, 70% P2Y12, 90% in terapia con statine (atorvastatina e rosuvastatina in prevalenza), 78% erano in terapia di combinazione per il colesterolo (statina ed ezetimibe), 6.5% con monoclonali e 6.7% con acido bempedoico.
Il Dottor Bilato ha poi parlato dei target diversi dal colesterolo LDL. Nella valutazione del rischio residuo vanno valutate tutte le componenti lipidiche diverse, in particolare tutte le lipoproteine che contengono APOB; iniziando dai trigliceridi, sappiamo che sono veicolati da proteine e che sono una variabile biologica che non si distribuisce in maniera gaussiana.
Per valori alti, il livello è dato da una combinazione di fattori genetici politecnici e abitudini alimentari, sui valori molto alti influiscono alterazioni monogeniche e alcool; ce una relazione inversamente lineare per il rischio CV, per valori compresi tra 200 e 500 il rischio cardiovascolare è massimo, si riduce poi per livelli più alti (aumento rischio di pancreatite).
Se aumentano gli acidi grassi, il fegato produce VLDL ricche in trigliceridi; si crea una ‘perfect storm’, con LDL dense circolanti, basso livello di HDL e lipoproteine ricche in trigliceridi con colesterolo che veicolano il colesterolo nella parete; le lipoproteine ricche in trigliceridi hanno una relazione lineare con l’infarto miocardico, un potenziale aterogeno elevato in quanto composte da colesterolo, APOc3 e acidi grassi saturi. Si crea un’attivazione di cascata infiammatoria, su cui abbiamo evidenza che siano efficaci gli omega 3 e gli acidi grassi purificati (Icosapent ethil) nella modulazione di tale fenomeno, come mostrato nello studio REDUCE-IT che ha valutato l’impiego di icosapent etile nel trattamento di pazienti con sindrome coronarica acuta.
Altro target da valutare è la lipoproteina a piccola, nota dal 1963, che correla con risposta infiammatoria e stato protrombotico; è un LDL che ha legato apoproteina (a) ed è proaterogena; è stata dimostrata una relazione lineare tra livelli di Lp (a) ed eventi coronarici e burden di malattia, stroke, PAD e mortalità CV e totale. Non esistono livelli ‘normali’, i cut off variano a seconda del rischio CV, per pazienti a basso rischio il cut off è 50 mg mentre scende a 30 mg in pazienti con rischio elevato; il trattamenti variano, sono in studio farmaci come il PELACARSEN che ha mostrato una riduzione del 70-80% e OLPASIRAN che è un SiRNA che sta dimostrando una riduzione oltre il 90%.
Di seguito una presentazione del Professor Patti su aterosclerosi e terapia antinfiammatoria.
Nella fase acuta dell’infarto c’è un attivazione dell’inflammasoma con un aumento dei livelli circolanti di IL-1 che è mediatore di aumento del volume della placca arteriosclerotica, produttore di metalloproteasi e favorente rottura del cappuccio fibroso.
Studi come lo STRENGHT trial che ha arruolato circa 30000 pazienti ha mostrato come alti livelli di infiammazione indipendentemente dai valori di colesterolo sono correlati con aumentato rischio di eventi, ce un ruolo sia negli eventi CV che aterotrombotici; i pazienti con placche maggiormente instabili e vulnerabili hanno livelli più alti di IL-6 e PCR rispetto agli altri.
Farmaci che hanno come target la cascata infiammatoria sono diversi:
- CANAKINUMAB, valutato nello studio CANTOS, che ha mostrato riduzione di PCR ed eventi ma dove non ci sono dati sulla placca, ha alti costi e nel braccio trattato ci sono state infezioni e sepsi.
- ANAKINRA (antagonista recettore IL1), farmaco a somministrazione sottocutanea, valutato nello studio VCU-ART3, dove si analizzava l’impatto prognostico nei pazienti con IL1-RA, ha mostrato una riduzione degli eventi e ha dati anche sulla placca nei modelli murini
- TOCILIZUMAB (inibitore del recettore IL6) nello studio ASSAIL-MI dove non c’è stata una riduzione degli eventi, lo studio è stato chiuso precocemente e il braccio trattato ha presentato effetti collaterali come ulcera gastrica e perforazione intestinale
- COLCHICINA (inibitore della tubulina con effetto antinfiammatorio) che nella metanalisi FIOLET ha mostrato una riduzione degli eventi CV e mortalità con una regressione della placca nel modello murino. È ongoing lo studio COCOMO ACS che valuta effetti sulla placca nell’uomo in termini di volume e spessore del cappuccio fibroso, i cui dati verranno valutati; i benefici maggiori sembrano nei pazienti arruolati maggiormente lontano dall’evento ischemico
- ZILTIVEKIMAB, inibitore diretto di IL 6, ha studi di fase 2 e 3 tra cui lo studio ARTEMIS in corso con arruolamento di circa 10000 pazienti SCA (STEMI e NSTEMI)
Il Dott Scicchitano ha infine parlato di aterosclerosi e terapie ipoglicemizzanti, partendo dall’analisi della metformina, che impatta in termini di arteriosclerosi e disfunzione endoteliale, riduzione degli eventi ma solo se il paziente ha già avuto un evento, non ce impatto in ambito di placca
Gli SLGT2 hanno mostrato un miglioramento della cellula cardiaca in termini di attività e azione antifibrotica, riduzione dell’ossidazione di LDL e infiammazione vascolare in vitro, la letteratura non conferma nella prevenzione primaria. Vari trial hanno valutato l’impatto sulla placca (EMMY trial, EMPACT MI e DAPA MI) senza significativi dati su eventi
Gli GLP1 hanno un’azione cardiaca e vascolare (riduzione della disfunzione endoteliale e del processo arteriosclerotico) in particolare lo studio PIONEER 6 ha mostrato una riduzione dei MACE trainati dalla morte CV, sono in corso studio sulla valutazione della terapia in combinazione con agonisti del peptide gastrico GP e agonisti del glucagone come Tirzepatide.
