Il Mini Simposio, moderato dal Dottor Leonardo De Luca e dal Dottor Fabrizio Oliva, inizia con la relazione del Dottor Furio Colivicchi su alirocumab mensile.
Alirocumab è un anticorpo monoclonale inibitore dell’attività della proteina PCSK9; la riduzione precoce dei livelli di colesterolo LDL nei pazienti ad alto rischio ha un importante impatto prognostico. Dati dal Registro Sweetheart hanno mostrato come al riduzione precoce del valore di LDL a sei otto settimane cambia la prognosi nel paziente, e un analogo Registro SCA con 40.000 pazienti in Svezia sottoposti a controlli ambulatoriali e ad un follow-up di 3.5 anni ha dimostrato che la riduzione di LDL è associata alla riduzione di mortalità anche per tutte le cause.
L’azione di alirocumab determina un crollo della proteina PCSK9 (proteina libera extracellulare) e conseguente diminuzione di LDL circolante; dal punto di vista farmacodinamico è stato dimostrato che questa azione è precoce dopo la somministrazione.
Il significato clinico di tale azione risulta da studi clinici come l’ODISSEY Outcome che ha mostrato in pazienti SCA on top di statine ad alta dose la riduzione immediata di LDL plasmatico e la riduzione degli eventi nel braccio trattato. Risultati analoghi in altri registri, tra cui uno svedese; in quest’ultimo dato interessante è che nei pazienti con LDL inferiore a 15 mg/dl è stata interrotta la somministrazione di anticorpo e somministrato placebo, ma la prognosi si è mantenuta favorevole anche se assunto per meno tempo con un effetto LEGACY di eredità clinico prognostica. Il PACMAN AMI ha invece valutato l’evoluzione della placca con imaging intracoronarico; il braccio alirocumab ha dimostrato una riduzione della placca in termini di spessore e di core lipidico, estensione e volume dell’ateroma.
I risultati dell’azione farmacologica si confermano a livello di riduzione di LDL, MACE e stabilizzazione della placca. In tale contesto la somministrazione mensile si configura come semplificazione dei percorsi di cura del paziente.
La posologia di 300 mg 1 fl sottocute mensile garantisce una duratura inibizione di PCSK9 con evidenze cliniche confermate dallo studio ODISSEY CHOICE 1 (riduzione di LDL 65.8% con la somministrazione mensile) e lo studio SYDNEY che ha analizzato l’innovazione tecnologica sul device di somministrazione, più semplice da usare per il paziente con un alto indice di gradimento e soddisfazione.
Il Dottor Pietro Scicchitano ha successivamente parlato dell’azione del PCSK9i sulla placca.
Il processo aterosclerotico parte dallo xantoma fino ad arrivare alla rottura di placca, e l’infiammazione è il primo fattore di rottura; vanno inoltre considerati l’emodinamica di placca con i processi di flusso, stress di parete e le disfunzioni morfovolumetriche coronariche. La proteina PCSK9 ha una pletora di effetti in chiave infiammatoria, con una capacità immunomodulante di attivazione citochinica, blocco della degenerazione apoptotica a livello endoteliale, penetrazione nell’intima con trasferimento macrofagico e azione sulle cellule muscolari lisce, promuovendo cosi la progressione di malattia, i processi di rolling e lo stress ossidativo; la sua espressività all’interno delle placche è molto elevata, incrementa l’espressione di proteine dell’endotelio.
In acuto, la proteina PCSK9 aumenta nei primi due giorni e il suo aumento rimane costante nei successivi sei mesi; inoltre in studi come il PCSK9-REACT si è visto l’aumento dell’aggregabilità piastrinica mediato dalla proteina.
Da tali dati si conclude che l’inibizione dell’attività proteica riduce la progressione del danno di placca (azione su macrofagi, endotelio e piastrine); ciò giustifica l’utilizzo sistematico che garantisce un intervento precoce ed efficace. Alla luce della regressione del processo aterosclerotico dimostrato si configura un nuovo paradigma per il futuro, con l’avvio del trattamento precoce con inibitore di PCSK9, per ottenere regressione della placca, riduzione dei meccanismi infiammatori ed ricaduta clinica.
Il Dottor Fortunato Scotto di Uccio parla di come usare i PCSK9i nel paziente ad alto rischio. I dati di letteratura dicono che è importante la riduzione del rischio residuo dopo eventi, e che responsabile degli eventi a distanza dall’evento indice è frequentemente la lesione non culprit (studio PROSPECT). Il colesterolo LDL deve guidare la strategia terapeutica, ed è necessario uno switch di mentalità passando dal considerare solo il distretto coronarico; infatti il 50% dei pazienti con PAD e il 30% con patologia carotidea ha patologia coronarica, con outcome maggiormente sfavorevole a seconda del numero dei distretti vascolari coinvolti.
Le linee guida indicano di identificare il paziente ad alto rischio, tracciando una sorta di identikit del paziente con target da mantenere nel tempo dopo il ricovero, in base a complessità delle lesioni coronariche, sede e numero di stent impiantati.
Il ministero della Salute ha infatti identificato una prevenzione secondaria e terziaria, inteso in termini di prevenzione delle recidive e delle reospedalizzazioni, con l’identificazione di target terapeutici da perseguire.
Registri real life come il SANTORINI mostrano che solo il 30% dei pazienti è effettivamente a target, e che della coorte dei pazienti trattati il 75% dovrebbe avere LDL < a 55; nell’EYESHOT-2 il target è al 6%, e il DA VINCI ci mostra come il target viene raggiunto solo con impiego di PCSK9i, dei pazienti SCA solo il 18% risulta a target al primo follow-up.
Durante il ricovero il paziente viene ‘intercettato’, ed è quindi quello il momento di essere precoci nell’introduzione della terapia, con un guadagno in termini di raggiungimento dei target e di beneficio clinico.
Il paziente ricoverato per SCA con concomitante malattia in altri distretti vascolari e LDL >70 ha i criteri di prescrivibilità per il PCSK9i, con possibilità di applicazione di una precoce strategia terapeutica, che si riassume in STRIKE EARLY, STRIKE STRONG.
(c) Gilles Lambert, Barbara Sjouke, Benjamin Choque, John J.P. Kastelein, G. Kees Hovingh from https://doi.org/10.1194/jlr.R026658