HFrEF: i quattro pilastri sempre più solidi, ma serve ancora spinta
Dai dati del registro del Friuli-Venezia Giulia, la prescrizione della quadruplice terapia (ACEi/ARNI, beta-bloccanti, MRA e SGLT2i) nei pazienti con frazione di eiezione ridotta (HFrEF) è passata dal 37,5% nel 2023 al 46,2% nel 2024, segno di un trend positivo ma ancora migliorabile.
Come sottolineato nella relazione, il concetto è chiaro: iniziare il prima possibile, anche a basso dosaggio, con una sequenza personalizzata. La degenza ospedaliera deve essere considerata un’opportunità per avviare la terapia, non una barriera (Immagine 1).
Il Dott. Di Lenarda ha posto l’accento sull’inutilità di una sequenza fissa: l’effetto dei farmaci è indipendente dalla presenza degli altri, e l’introduzione simultanea è spesso possibile nei pazienti stabilizzati. Tuttavia, ha suggerito cautela in pazienti asciutti trattati con alte dosi di diuretici, dove l’introduzione simultanea di ARNI e SGLT2i potrebbe precipitare ipotensione ortostatica.
Restano barriere significative: ipotensione, iperkaliemia, peggioramento della funzione renale. Per i pazienti con worsening heart failure, si aggiunge un’opzione promettente: il vericiguat, ben tollerato sotto il profilo pressorio, renale ed elettrolitico.
Obesità e HFpEF: un fenotipo specifico, un bersaglio terapeutico emergente
Nel corso della sessione, il Prof. Iacoviello ha posto l’accento su uno dei fenotipi più rilevanti e in crescita dell’HFpEF: quello associato a obesità e sindrome metabolica. Un quadro clinico sempre più frequente, in cui l’eccesso adiposo non è solo comorbidità, ma motore patogenetico attivo di disfunzione miocardica e cardiorenale. L’obesità agisce attraverso molteplici meccanismi:
- Infiammazione cronica di basso grado, con rilascio di citochine pro-infiammatorie;
- Aumento della leptina e disregolazione dell’equilibrio ormonale e neuroendocrino;
- Ritenzione idrosalina e attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone;
- Espansione del grasso viscerale e pericardico, con impatto diretto su funzione ventricolare e riempimento. (Immagine 2)
In questo contesto si inserisce il ruolo dei GLP-1 receptor agonist, farmaci inizialmente sviluppati per il diabete ma oggi considerati veri disease modifier nella disregolazione cardiometabolica. La semaglutide, in particolare, ha dimostrato di:
- ridurre in modo significativo il peso corporeo (fino al 15% nei pazienti obesi),
- migliorare la composizione corporea (riduzione della massa grassa viscerale e perirenale),
- agire a livello vascolare e renale, con riduzione della microalbuminuria e della steatosi epatica.
Lo studio STEP-HFpEF ha rappresentato una svolta: in pazienti obesi con HFpEF (FE >45%), la semaglutide ha migliorato significativamente:
- il 6-minute walking test (6MWT),
- la qualità di vita (KCCQ),
- i livelli di NT-proBNP, paradossalmente ridotti nonostante il calo ponderale (i peptidi sono lipofili e in genere aumentano con la perdita di grasso).
Un altro farmaco promettente è la tirzepatide, agonista combinato GLP-1/GIP, che nel trial SUMMIT ha dimostrato miglioramenti simili. In particolare, il sottostudio SUMMIT-CMR ha evidenziato una significativa riduzione del grasso pericardico all’imaging RMN, confermando l’effetto organo-specifico sul cuore.
Questi risultati suggeriscono che nei pazienti HFpEF con fenotipo obesità/metabolico non solo è possibile ridurre i sintomi, ma potenzialmente modificare la storia naturale della malattia. Si tratta di una nuova frontiera terapeutica, che si affianca all’uso consolidato degli SGLT2i e apre la strada a un approccio stratificato per fenotipo.
HFpEF: da “terra di nessuno” a territorio di conquista?
Negli ultimi quattro anni, la visione terapeutica dell’HFpEF (scompenso cardiaco con frazione di eiezione preservata) è radicalmente cambiata. A sottolinearlo è stato il Prof. Michele Senni, tracciando una traiettoria che parte da una patologia priva di opzioni terapeutiche a una condizione oggi modificabile grazie a una serie di evidenze solide.
Il punto di svolta è rappresentato dalla classe degli SGLT2i:
- EMPEROR-Preserved (2021): l’empagliflozin ha ridotto del 21% il rischio combinato di morte cardiovascolare e ospedalizzazioni per scompenso, diventando il primo farmaco con beneficio dimostrato nell’HFpEF.
- DELIVER (2022): dapagliflozin ha confermato e ampliato il beneficio, dimostrando efficacia su tutto lo spettro della frazione di eiezione, anche nei pazienti con FE borderline o leggermente ridotta.
Uno degli aspetti più sorprendenti messi in evidenza dal Prof. Senni riguarda la rapidità d’azione di questi farmaci: nell’EMPEROR, il beneficio inizia a emergere dopo soli 18 giorni, nel DELIVER già entro 2 settimane. Questo impone una riflessione pratica: una volta posta la diagnosi, l’avvio del trattamento non deve essere rinviato (Immagine 3).
Nel 2024, l’orizzonte si è ulteriormente ampliato con lo studio FINEARTS-HF, che ha valutato il finerenone, un MRA non steroideo, selettivo, caratterizzato da:
- minore incidenza di iperkaliemia rispetto agli MRA classici,
- effetto precoce (benefici osservati già a 28 giorni),
- riduzione degli eventi totali di worsening heart failure e della mortalità cardiovascolare con un rischio relativo ridotto del 16% e un NNT (number needed to treat) estremamente competitivo (2.8 eventi evitati ogni 100 pazienti/anno).
Un dato particolarmente interessante è che il beneficio del finerenone si è mantenuto costante in tutti i 17 sottogruppi prespecificati, e si amplifica nei pazienti che già assumono SGLT2i, suggerendo un effetto sinergico di classe.
Alla luce di queste evidenze, il Prof. Senni ha posto una domanda cruciale: abbiamo bisogno di un nuovo MRA per l’HFpEF? La risposta è “sì”, soprattutto se si considera la delusione dello studio TOPCAT, spesso travisato. Infatti, sebbene una post-hoc analysis del trial suggerisse un beneficio per lo spironolattone nei pazienti arruolati nelle Americhe (rispetto a quelli arruolati in Russia/Georgia), la p per interaction non risultava statisticamente significativa, lasciando dubbi sulla generalizzabilità del risultato.
Infine, Senni ha ribadito l’importanza di un approccio fenotipico, oggi più che mai rafforzato dai risultati degli studi recenti. Ad esempio, nei pazienti obesi con HFpEF, il trial STEP-HFpEF ha mostrato che la semaglutide migliora 6MWT, qualità di vita, NT-proBNP e riduce significativamente il peso corporeo, pur contrastando il naturale aumento del peptide atteso con il calo ponderale (essendo il NT-proBNP una molecola lipofila).
Anche la tirzepatide, con agonismo GLP-1/GIP, promette bene: nel sottostudio SUMMIT-CMR, ha ridotto il grasso paracardiaco visibile alla risonanza magnetica, aprendo una nuova via al trattamento fisiopatologicamente mirato.
A concludere, una panoramica sugli studi di fase III in corso che potrebbero definire il futuro:
- REDEFINE-HF (finerenone),
- EASi-HF trial (vicadrostat, inibitore della sintesi di aldosterone),
- BalanceD-HF (balcinrenone + dapagliflozin),
- HERMES trial (ziltivekimab, anticorpo anti-IL6).
Conclusione chiave: oggi l’HFpEF non è più un enigma terapeutico. La combinazione tra trattamento precoce, stratificazione fenotipica e approccio multimodale rappresenta una svolta epocale nella gestione di una sindrome per troppo tempo considerata “resistente” alla terapia.
Progetto IN-HF: 28 anni di scompenso cardiaco in Italia sotto la lente ANMCO
Nel corso della sessione dedicata agli aggiornamenti dagli studi ANMCO-HCF, la Dott.ssa Carigi ha ripercorso la storia e i risultati del progetto IN-HF, una delle iniziative più longeve e rilevanti nell’ambito dello scompenso cardiaco in Italia.
Nato nel 1995, il progetto aveva una duplice finalità: clinico-educazionale, per migliorare la gestione ambulatoriale dei pazienti, e scientifico-epidemiologica, attraverso la creazione di una banca dati nazionale a fini di ricerca. La raccolta dati si è conclusa nel 2023, offrendo una fotografia unica nel tempo della patologia, in termini di mortalità, comorbidità, fenotipi clinici e outcome.
Tra le analisi derivate dal database, lo studio di Gori et al. ha evidenziato una serie di cambiamenti progressivi nel profilo dei pazienti:
- aumento dell’età media e delle comorbidità in tutte le fasce d’età,
- riduzione dell’eziologia ischemica,
- crescita del numero di pazienti con frazione di eiezione preservata (pEF) rispetto alla ridotta (rEF).
Interessanti anche i dati prognostici: mentre la sopravvivenza migliora nei pazienti sotto i 65 anni, rimane sostanzialmente stabile negli over 80. Le ospedalizzazioni, invece, tendono a ridursi nei gruppi 65–79 e >80 anni, mentre restano invariate nei più giovani.
Altro studio sempre di Gori et al. ricavato dai dati IN-HF suggerisce che, nei pazienti ambulatoriali con scompenso cardiaco cronico e frazione di eiezione superiore al 40%, l’implementazione della tripla modulazione neuro-ormonale è associata a migliori esiti clinici. Questi risultati supportano l’adozione di un approccio terapeutico più aggressivo anche nei pazienti con HFmrEF e HFpEF, aree in cui le evidenze terapeutiche sono storicamente limitate. Il progetto IN-HF rappresenta oggi una risorsa strategica non solo per comprendere come sia cambiato il volto dello scompenso cardiaco in Italia, ma anche per guidare la personalizzazione della terapia e la pianificazione sanitaria futura.
