Nella seconda giornata congressuale si è tenuto un interessante forum dedicato ai più innovativi disegni di studi clinici che stanno emergendo in letteratura.
Il dottor Aldo Pietro Maggioni, direttore del Centro Studi ANMCO, ha parlato degli studi adattativi, trial che consentono modifiche prospettiche del disegno, sulla base di evidenze accumulate nel corso dello studio stesso. Regola aurea è che queste possibili modifiche vengano pre-specificate nel protocollo dello studio. Un altro dei principi chiave è che l’accesso ai risultati delle interim analysis, che potrebbero portare a cambiamenti del disegno dello studio, sia limitato a professionisti con expertise importante e indipendenti rispetto a chi conduce o finanzia il trial.
Gli studi adattativi sono stati mutuati dall’oncologia (dove si trovano i cosiddetti Umbrella e Basket Trial) e dai trial pubblicati durante la pandemia Covid 19 (come il RECOVERY e l’ACTIV-4). In ambito cardiologico uno degli esempi più famosi è il PARADIGM, interrotto precocemente alla terza interim analysis per chiara evidenza di beneficio del trattamento.
I vantaggi di studi di questo tipo sono numerosi: ad esempio garantiscono una maggiore efficienza statistica, grazie alla possibilità di modificare il sample size, a seconda dell’effetto del trattamento osservato in una delle analisi intermedie, e offrono vantaggi etici (come non sottoporre i pazienti ai rischi non necessari di un trattamento inefficace). Inoltre consentono di cogliere in anticipo, rispetto a un disegno classico, la popolazione migliore su cui concentrare lo studio, e di individuare la dose di farmaco più efficace, interrompendo i bracci di trattamento nei quali c’è evidenza di futilità. Questo potrebbe incrementare anche la costo-efficacia dello studio.
Tra i limiti degli studi adattativi bisogna ricordare il maggior sforzo che viene richiesto nel creare il disegno iniziale e la sfida nel garantire risultati di qualità dell’interim analysis. Inoltre, la decisione di aumentare il sample size potrebbe essere interpretata come conseguenza del fatto che l’effetto del trattamento sia meno rilevante dell’atteso; ciò potrebbe avere ricadute negative sull’arruolamento. Infine, dopo un cambiamento del disegno, si potrebbe giungere a conclusioni diverse da quelle ottenute prima della modifica e questo potrebbe porre problemi di interpretazione dei risultati ottenuti.
La relazione del dottor Luigi Tavazzi ha affrontato il tema della Real World Evidence (RWE), ossia l’evidenza clinica, sui benefici e i rischi di un trattamento, derivata da analisi di dati del mondo reale. Essa può essere generata da diversi disegni di studio e l’affidabilità dei risultati è maggiore per gli studi non randomizzati, intervenzionali e non, mentre decresce se si conducono i randomizzati controllati.
Tradizionalmente, questi ultimi sono stati considerati il più elevato livello di evidenza nel campo dell’evidence based medicine. Tuttavia, negli ultimi anni gli studi osservazionali, soprattutto quelli fondati sull’analisi di database digitali, sono stati proposti come valida alternativa, poiché percepiti come fonte più attendibile di RWE. Questa tendenza nasce da criticità di ordine economico e burocratico, oltre che etico, proprie degli RCT.
Nel corso della pandemia Covid, gli studi di real world hanno acquisito un’importanza ancora maggiore, avendo avuto un ruolo nel determinare decisioni con impatto diretto sulla salute globale. Alcuni di questi studi sono anche stati fortemente criticati nel loro impianto da enti regolatori come FDA, poiché fondati su evidenze, risultate poi inesatte (si pensi al caso RECOVERY, il trial sull’idrossiclorochina).
È tuttavia innegabile il vantaggio che potrebbe derivare da studi del mondo reale; pertanto, è impellente la necessità di creare precise linee guida che agevolino la realizzazione di studi che combinino i vantaggi degli osservazionali (pragmatici, su soggetti all comers, costo efficaci, generatori di ipotesi) e degli RCT (randomizzati, quindi in grado di formulare inferenze causali). Questi trial esistono già, sono i cosiddetti R-RCT (Registry based Randomized Clinica Trials), come sottolineato dal Professor Stefan James.
Nell’esperienza svedese, lo Sweedeheart è un esempio encomiabile di registro che raccoglie in maniera capillare dati di real world e da esso sono derivati studi R-RCT come il TASTE (sulla tromboaspirazione nello STEMI), il DETOX-AMI, il VALIDATE (sull’utilizzo della bivalirdudina nell’infarto miocardico) e l’iFR SWEDEHEART. Il programma ESC EuroHeart offrità l’opportunità di condurre R-RCT in ambito cardiologico in Europa.
