Definizione e metabolismo – Maurizio Averna
La lipoproteina Lp(a) è stata scoperta nel 1963 ma nonostante sia nota da così tanto è poco utilizzata oggi nella pratica clinica. È una molecola che si lega con le LDL con un legame disolfuro. Essa presenta una conformazione particolare caratterizzata da diversi avvolgimenti, chiamati “kringle”, che si ripetono in numero diverso con un’ampia variabilità interindividuale a causa di diversi polimorfismi. Alcuni soggetti presentano molecole più lunghe con un numero maggiore di kringle, anche fino a 40. I pazienti con le forme più lunghe hanno valori circolanti di Lp(a) più bassi e viceversa. La ragione che sottende questa osservazione è che le isoforme con meno kringle, essendo più piccole, vengono più facilmente eliminate dal fegato.
Studi di popolazione hanno mostrato una distribuzione simile nelle diverse popolazioni e la distribuzione per isoforma è uguale in tutte le regioni. Si può dosare in mg/dL o in nmol/L e la conversione si può ottenere con la seguente formula: Lp(a), nmol/L=2.18×Lp(a), mg/dL− 3.83. Il 20% della popolazione ha livelli maggiori di 50 mg/dl. Nelle malattie renali la concentrazione di Lp(a) può aumentare a causa di una ridotta eliminazione. Questa proteina ha caratteristiche peculiari in quanto si comporta come una proteina di fase acuta e dunque aumenta durante la fase acuta. La spiegazione di ciò risiederebbe nel fatto che l’IL-6 ne stimola la produzione. Di conseguenza anticorpi quali tolocizumab, un anticorpo monoclonale che inibisce l’IL-6, ne può ridurre i valori fino al 30%.
Quando dosare dunque la Lipoproteina a?
- nel paziente con storia di malattia vascolare,
- nel paziente con familiarità per patologia cardiovascolare,
- nei pazienti con stenosi aortica calcifica,
- nei pazienti con un aumentato rischio cardiovascolare.
Esistono tuttavia dei problemi legati al dosaggio.
Il dosaggio è immunologico in quanto si usa un anticorpo che riconosce parte dei kringle. Di conseguenza nei pazienti che presentano forme più corte, con meno kringle, si può avere una sottostima della concentrazione plastica. Al contrario, in chi ne ha molti ci può essere una sovrastima. Sarebbe necessario avere un metodo più preciso; ad esempio, bisognerebbe usare anticorpi diretti a kringle che non si ripetono per essere più precisi. Al netto di questi problemi di dosaggio, la misura resta comunque affidabile e sufficiente per la stima del rischio cardiovascolare. Inoltre, circa il 30% del colesterolo LDL è trasportato da Lp(a) e quindi deve essere tolto dal calcolo di LDL.
La Lp(a) aumenta inoltre il rischio di diabete e ha potere aterogeno, in quanto si lega a fosfolipidi ossidati.
Studi focalizzati a capirne il metabolismo hanno identificato una serie di recettori potenzialmente implicati nel catabolismo della Lp(a) tra cui quello del colesterolo LDL il cui ruolo resta controverso.
La novità più importante è che recentemente è stato trovato il recettore di Lp(a) nella valvola aortica. A tale livello l’autotaxina ha un’attività fosfolipiasica che trasforma la fosfatidilcolina la quale, attraverso una cascata di eventi e mediatori aumenta l’infiammazione e i processi che portano alla calcificazione della valvola.
Lipoproteina (a), aterosclerosi e valvulopatie – Alessandro Maloberti
Negli anni, ed in particolare negli ultimi anni, è aumentata l’attenzione per la Lp(a). Sono stati infatti pubblicati una serie crescente di lavori che confermano come l’aumento di Lp(a) sia associata all’aumento del rischio cardiovascolare. Valori maggiori di 180 nmol/L hanno un rischio simile a quelli con dislipidemia familiare.
Nei pazienti che non hanno mai avuto un evento cardiovascolare l’associazione con il rischio è lineare. Chi ha avuto un evento l’associazione con il rischio si appiattisce in quanto in prevenzione secondaria si agisce molto di più sugli altri fattori di rischio.
Lp(a) è proaterogena, trasporta LDL, entra più facilmente nell’endotelio, è proinfiammatoria quindi contribuisce alla genesi di placche instabili ed ha un effetto protrombotico. Inoltre, è un fattore di rischio per stenosi aortica come riconosciuto nel consenso ESC 2022. Da puntualizzare che Lp(a) è associata alla presenza di stenosi aortica ma non è associata alla progressione del vizio aortica che dipende principalmente dalla turbolenza del flusso date dalla stenosi aortica.
In maniera probabilmente analoga è stata dimostrata una correlazione anche la calcificazione mitralica anche se meno forte di quella con l’aorta.
La ricaduta pratica di tali osservazioni è che il pelacarsen, un farmaco che riduce Lp(a), sarà testato sulla progressione della stenosi aortica.
Ma in quali pazienti dosare la lipoproteina a?
Si potrebbe pensare di doverla dosare in chi ha già una patologia potenzialmente legata alla Lp(a). In realtà andrebbe dosata in tutti gli adulti almeno una volta nella vita (in momento lontano da eventi acuti). Purtroppo, ad oggi viene dosata molto poco: solo il 4,5% nei pazienti arruolati in studi condotti nell’ambito delle dislipidemie.
Una volta dosata la Lp(a), la vera domanda resta: come deve agire il clinico conseguentemente? Sicuramente è necessario puntare alla riduzione degli altri fattori di rischio in modo da mitigare gli effetti di Lp(a). Riducendo le LDL è possibile infatti mitigare il rischio. Esistono e sono state brevemente presentate e discusse delle tabelle che chiariscono di quanto ridurre le LDL in funzione dei valori di Lp(a) senza necessariamente dover “inseguire” dei target specifici.
Sarebbe ideale, e futuristico dunque, poterla ridurre ma oggi non disponiamo di adeguati strumenti a disposizione e orientamento clinico. È possibile certamente impiegare l’inclisiran ma una strategia più efficace ad oggi rimane l’aferesi.
Sono stati infine sviluppati, e sono attualmente oggetto di studio, nuovi farmaci, discussi nella relazione successiva.
Le prospettive terapeutiche – Pietro Scicchitano
È stato osservato che il 20% dei pazienti presenta valori di Lp(a) elevati ma, nonostante la sua chiara associazione con il rischio cardiovascolare, questo aspetto non viene valutato molto clinicamente probabilmente per la scarsa conoscenza o per l’inerzia da comune pratica clinica. Anche nei soggetti già classificati ad alto rischio cardiovascolare l’avere dei valori elevati di Lp(a) aumenta il rischio del 40%. Ciò permetterebbe una riclassificazione del profilo di rischio dei pazienti.
Come suggeriscono le Linee Guida europee, il suo dosaggio è raccomandato almeno una volta. L’esenzione per dislipidemia comprende anche il dosaggio di Lp(a). È necessario quindi ridurre l’inerzia terapeutica ed abituarci a dosarla come pratica routinaria. Tuttavia, come già detto, ad oggi non ci sono farmaci disponibili in grado di abbassarla e questo potrebbe giustificare l’inerzia al suo dosaggio. Relativamente invece ai farmaci che abbiamo già a disposizione, le statine hanno poco effetto in quanto causano un aumento dei valori di Lp(a). Ne aumentano infatti l’espressione genica ed in particolare nei soggetti che hanno un numero più basso di kringle. Altri farmaci disponibili oggi sono i PCSK9-i. Essi esercitano un’influenza sui valori di Lp(a) in quanto ne causano una riduzione del 25-30%. Maggiori sono i valori di Lp(a) maggiore è l’efficacia degli inibitori PCSK9. Nuove frontiere si aprono invece con i farmaci innovativi come l’olpasiran, il lepodisiran e lo zerlasiran in grado di ridurre anche i valori di LDL.
Il pelacarsen (20 mg ogni due settimane) in mono-somministrazione è in grado di ridurre la Lp(a) fino all’80%. Per questi farmaci d’avanguardia siamo tuttavia ancora in attesa dei risultati di studi di fase 3, soprattutto di outcome.
Ancora più futuribile, sebbene fattibile, è l’editing genico, mediante il quale è possibile agire direttamente sul DNA impedendo la replicazione del gene per la Lp(a). Questo è quanto è emerso da valutazioni in vitro e su animali, le quali hanno dimostrato come mediante un vettore virale si possa effettivamente bloccare la produzione della Lp(a) in termini di qualche mese.
