Il Dotto. Luca Sgarra ci mostra le evidenze dei grandi trial clinici HOPE-2, NORVIT e CSPPT insieme con le sotto-analisi dello studio ARISTOTLE sull’ADMA per definire il ruolo attuale della supplementazione di folati nella prevenzione cardiovascolare.
Ne emerge un approccio ragionato e centrato, soprattutto, sulla protezione cerebrovascolare e renale.
Il metabolismo dei folati è essenziale per la gestione dei gruppi metilici e per la rimetilazione dell’omocisteina in metionina. La sua alterazione, spesso legata a polimorfismi come MTHFR C677T, determina aumento di omocisteina, marcatore di disfunzione endoteliale e stress ossidativo. In questo contesto si inseriscono anche formulazioni di folati di nuova generazione, come il 5-metiltetraidrofolato, più lipofile e potenzialmente in grado di superare difetti enzimatici e migliorare la biodisponibilità intracellulare.
Dal punto di vista clinico emerge una chiara dicotomia tra distretti vascolari. Nella malattia coronarica, gli studi HOPE-2 e NORVIT hanno mostrato che, nei pazienti con cardiopatia ischemica già presente o in fase post-infartuale, la riduzione dell’omocisteina non riduce infarto miocardico né mortalità cardiovascolare. Infatti, in questa fase la placca aterosclerotica è strutturata e l’intervento metabolico risulta inefficace.
Al contrario, nella prevenzione primaria cerebrovascolare, lo studio CSPPT ha dimostrato che nei pazienti ipertesi la supplementazione di acido folico in aggiunta a enalapril riduce del 21% il rischio di primo ictus, con un beneficio maggiore quando il trattamento viene iniziato precocemente, prima che si sviluppi un danno vascolare irreversibile. L’impatto è quindi più evidente sul microcircolo cerebrale rispetto al distretto coronarico.
Un elemento importante di integrazione viene dalla sottoanalisi dello studio ARISTOTLE, che identifica la dimetilarginina asimmetrica (ADMA) come marcatore di disfunzione endoteliale. L’ADMA è un inibitore della sintesi di ossido nitrico e riflette un’alterazione del metabolismo dei gruppi metilici, in continuità con il ciclo dei folati.
I dati mostrano che l’ADMA è un predittore indipendente di stroke nei pazienti trattati con anticoagulanti orali diretti, come apixaban, anche dopo aggiustamento per CHA₂DS₂-VASc, NT-proBNP e troponina.
Questo indica che il rischio tromboembolico non dipende solo dall’aritmia, ma anche dallo stato dell’endotelio. Ne deriva l’esistenza di un rischio residuo metabolico-endoteliale, non completamente controllato dalla sola anticoagulazione. In questo senso, ARISTOTLE rafforza l’idea che esista una “vulnerabilità vascolare” non completamente coperta dagli anticoagulanti.
Questa osservazione è rilevante soprattutto per lo stroke criptogenetico (ESUS), dove spesso non si trova fibrillazione atriale. In questi pazienti si ipotizza una disfunzione endoteliale e trombofilica legata ad alterazioni del ciclo dei folati e dell’asse omocisteina–ADMA. In questo scenario, la sola anticoagulazione può non essere sufficiente, mentre la correzione metabolica può avere un ruolo complementare.
Dal punto di vista clinico, la supplementazione di folati mostra un’efficacia quantificabile nella prevenzione dello stroke con un NNT circa 35, un valore favorevole in prevenzione primaria cerebrovascolare. Il beneficio è maggiore nei pazienti con iperomocisteinemia e ipertensione.
Nei pazienti con malattia renale cronica lieve-moderata i folati possono ridurre progressione della proteinuria e rischio cardiovascolare. Tuttavia, nello studio DIVINe, nei diabetici con nefropatia avanzata, dosi elevate di vitamine del gruppo B hanno mostrato possibili effetti negativi, con peggioramento della funzione renale e aumento di eventi, probabilmente per accumulo di metaboliti. Similmente, nello scompenso cardiaco e nella prevenzione del tromboembolismo venoso non vi è invece un beneficio clinico dimostrato.
Le attuali linee guida americane collocano l’impiego dei folati in Classe 2b in prevenzione primaria, soprattutto in presenza di ipertensione e iperomocisteinemia, mentre non sono raccomandati in prevenzione secondaria cardiovascolare.
La letteratura mostra che i folati non sono una terapia cardiovascolare “per tutti”, ma uno strumento di protezione neurovascolare e renale selettiva. L’integrazione con i dati su ADMA estende questo concetto, introducendo l’idea di un rischio residuo metabolico-endoteliale che persiste anche in presenza di anticoagulazione ottimale e che per offrire un beneficio clinicamente rilevante deve essere affrontato precocemente.
