La cardiomiopatia ipertrofica (CMI) rappresenta la più frequente cardiomiopatia genetica ed è caratterizzata da una notevole eterogeneità fenotipica, clinica e prognostica. La progressione della malattia avviene generalmente in modo lento e graduale, elemento che rende possibile un intervento terapeutico precoce volto a rallentarne il decorso e a prevenirne complicanze maggiori, quali scompenso cardiaco, aritmie ventricolari e morte cardiaca improvvisa (SCD). Dal punto di vista fisiopatologico, la CMI è caratterizzata da ipercontrattilità sarcomerica, disarray delle fibre miocardiche, fibrosi interstiziale e disfunzione diastolica, con possibile sviluppo di ostruzione dinamica del tratto di efflusso ventricolare sinistro (LVOTO).
Si distinguono una forma ostruttiva (CMIO) e una non ostruttiva, nella quale prevale la disfunzione diastolica. La forma ostruttiva risulta storicamente più suscettibile di trattamento grazie alle strategie di riduzione settale, in particolare la miectomia chirurgica, che rappresenta tuttora il gold standard nei pazienti con severa ostruzione sintomatica. Tuttavia, la chirurgia agisce prevalentemente sul gradiente ostruttivo senza modificare direttamente il substrato fisiopatologico dell’ipercontrattilità miocardica. Tale limite ha favorito lo sviluppo di terapie mirate sul sarcomero cardiaco.
Per decenni il trattamento farmacologico della CMIO si è basato prevalentemente su beta-bloccanti non vasodilatatori, quali nadololo, metoprololo e bisoprololo, raccomandati come terapia di prima linea dalle linee guida ESC e AHA/ACC. Questi farmaci esercitano un effetto cronotropo e inotropo negativo che riduce il gradiente dinamico all’efflusso ventricolare sinistro, prolunga il tempo di riempimento diastolico e riduce il consumo miocardico di ossigeno. Tuttavia, la loro efficacia sulla capacità funzionale e sulla riduzione dei gradienti ostruttivi risulta variabile; in particolare, il metoprololo ha mostrato benefici relativamente limitati in alcuni studi, anche per la comparsa di incompetenza cronotropa e ridotta riserva funzionale sotto sforzo.
La disopiramide costituisce una terapia di seconda linea nei pazienti con CMIO refrattaria, grazie al potente effetto inotropo negativo mediato dal blocco dei canali del sodio e dall’interazione con le proteine sarcomeriche. Oltre alla riduzione del gradiente LVOT, recenti dati sperimentali suggeriscono un possibile effetto antiaritmico diretto mediante soppressione dei post-potenziali ventricolari.
Le più recenti linee guida americane collocano disopiramide, miectomia chirurgica e inibitori della miosina cardiaca sullo stesso livello terapeutico nei pazienti sintomatici non responsivi alla terapia di prima linea. La scelta deve essere individualizzata e discussa in Heart Team, considerando caratteristiche anatomiche, età, preferenze del paziente ed esperienza del centro. Alcuni pazienti preferiscono la soluzione chirurgica, percepita come definitiva, mentre altri prediligono un approccio farmacologico.
Una svolta fisiopatologica e terapeutica è rappresentata dagli inibitori della miosina cardiaca, primi farmaci sviluppati specificamente per la CMIO sintomatica, anche se sono in corso studi su pazienti non ostruttivi e in età pediatrica. Queste molecole agiscono direttamente sull’ipercontrattilità sarcomerica tipica della malattia, riducendo, di conseguenza, i gradienti ostruttivi, il consumo energetico e i processi maladattativi responsabili di ipertrofia e fibrosi.
Nello studio di fase 3 EXPLORER-HCM, 251 pazienti con CMIO sintomatica erano stati randomizzati a mavacamten o placebo in aggiunta alla terapia standard. “Il trattamento – illustra il Prof. Iacopo Olivotto – ha determinato una significativa riduzione del gradiente LVOT, un miglioramento della classe NYHA, un incremento del peak VO₂ e un miglioramento della qualità di vita misurata mediante Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ). Inoltre, gli studi di estensione open-label hanno evidenziato un favorevole rimodellamento ventricolare, con riduzione degli spessori parietali, delle volumetrie atriali e dei livelli di NT-proBNP.”
In linea con questi risultati, anche l’esperienza real-world italiana e i programmi di uso compassionevole hanno confermato il beneficio clinico del farmaco.
L’effetto avverso principale del mavacamten è rappresentato dalla possibile riduzione reversibile della frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS), osservata in circa un paziente su cinque e generalmente risolta mediante sospensione temporanea del farmaco.
Un secondo inibitore della miosina, aficamten, ha recentemente mostrato risultati sovrapponibili nello studio di fase 3 SEQUOIA-HCM, con significativo incremento della capacità funzionale e riduzione dei gradienti ostruttivi, associati a un profilo farmacocinetico più maneggevole grazie alla minore emivita. Anche in questo caso la disfunzione sistolica si è dimostrata generalmente reversibile e meno frequente.
Contrariamente a quanto osservato per il mavacamten, l’efficacia di aficamten sembrerebbe essere indipendente dalla terapia con betabloccanti e dalle varianti genetiche delle proteine sarcomeriche.
Le prospettive future includono inibitori sarcomerici di nuova generazione, farmaci diretti al metabolismo cardiaco e strategie di terapia genetica, con l’obiettivo di intervenire precocemente sui meccanismi molecolari responsabili della malattia. In tale contesto, la crescente disponibilità di terapie efficaci sta aumentando anche la sensibilità diagnostica verso la CMI, favorendo l’identificazione precoce di fenotipi lievi o incompleti.
“Parallelamente ai progressi terapeutici – introduce il Dott. Roberto Barriales-Villa – rimane centrale la gestione del rischio aritmico e della morte cardiaca improvvisa.” Sebbene la mortalità annuale della CMI sia oggi inferiore rispetto al passato, la SCD rappresenta ancora una delle complicanze più temibili, soprattutto nei pazienti giovani. La stratificazione del rischio si basa attualmente su due principali modelli: lo score quantitativo europeo HCM Risk-SCD e l’approccio qualitativo AHA/ACC.
Il modello ESC per la cardiomiopatia ipertrofica stima il rischio di SCD a 5 anni integrando variabili cliniche e strumentali quali età, massimo spessore parietale, gradiente nel tratto di efflusso del ventricolo sinistro (LVOT), diametro dell’atrio sinistro, sincope inspiegata, familiarità per SCD nei parenti di primo grado e presenza di tachicardia ventricolare non sostenuta (NSVT). Le linee guida ESC 2023 sottolineano inoltre l’importanza di considerare ulteriori modificatori del rischio, soprattutto nei pazienti classificati a rischio basso o intermedio. Tra questi, assumono particolare rilevanza una riduzione della frazione di eiezione al di sotto del 50% e un’estensione dell’LGE oltre il 15% della massa ventricolare sinistra, entrambi associati a un rischio di SCD comparabile a quello osservato nei pazienti identificati come ad alto rischio dallo score ESC. Tuttavia, la quantificazione dell’LGE presenta ancora importanti limiti metodologici, poiché l’estensione della fibrosi può variare significativamente in funzione della tecnica di analisi utilizzata, sia essa manuale o basata su software dedicati.
Anche gli aneurismi apicali rappresentano un importante modificatore prognostico, in particolare quando superiori a 2 cm di diametro o 2 cm² di area. Tali lesioni costituiscono infatti un substrato aritmogeno associato ad aritmie ventricolari e maggiore incidenza di interventi appropriati dell’ICD.
Parallelamente, il profilo genetico sta assumendo un ruolo sempre più rilevante nella stratificazione prognostica della CMI. Alcune mutazioni sarcomeriche, come quelle del gene codificante per la troponina T cardiaca (TNNT2), sembrano associate a un rischio aritmico più elevato rispetto ad altre varianti. È inoltre importante ricordare come una stessa mutazione possa manifestarsi con fenotipi ed espressività clinica differenti anche tra membri della stessa famiglia, confermando l’elevata eterogeneità biologica della malattia.
Le linee guida americane adottano un approccio più qualitativo e hanno storicamente comportato un numero maggiore di impianti di ICD rispetto all’Europa. Tuttavia, l’approccio europeo appare associato a una maggiore appropriatezza degli interventi terapeutici dell’ICD al follow-up.
Attualmente si ritiene che nessun singolo parametro sia sufficiente da solo per definire il rischio aritmico del paziente; è invece necessaria una valutazione integrata multimodale che comprenda dati clinici, imaging avanzato non invasivo, genetica e burden aritmico ventricolare. In futuro, strumenti di intelligenza artificiale e machine learning potranno probabilmente integrare dati clinici e di RMC per migliorare ulteriormente la capacità predittiva.
Il Dott. Barriales-Villa conclude il suo intervento rispondendo in maniera volutamente provocatoria alla domanda iniziale: “Più che sostituire gli strumenti attuali, il futuro sembra orientato a perfezionarli attraverso una valutazione sempre più personalizzata.” Oggi, in particolare, la presenza di FEVS al di sotto del 50%, LGE oltre il 15%, aneurismi apicali significativi e varianti genetiche ad alto rischio rappresenta un elemento chiave nella stratificazione prognostica della CMI.
Il Dott. Gherardo Finocchiaro ricorda come una delle principali sfide cliniche rimanga la diagnosi differenziale tra cardiomiopatia ipertrofica (CMI) e cuore d’atleta, poiché entrambe le condizioni possono presentarsi con ipertrofia ventricolare sinistra. Il cuore d’atleta rappresenta infatti un adattamento fisiologico all’esercizio intenso, caratterizzato da rimodellamento armonico delle camere cardiache, incremento della gittata sistolica e funzione diastolica normale o addirittura supernormale. Distinguere questo fenotipo dalle cardiomiopatie è fondamentale, soprattutto per il differente rischio di aritmie ventricolari e SCD.
La valutazione diagnostica si fonda sull’integrazione dei dati clinici con ECG, ecocardiografia, monitoraggio aritmico sia a riposo sia durante esercizio e RMN cardiaca. Nell’atleta, l’ipertrofia ventricolare è generalmente simmetrica e accompagnata da una dilatazione armonica delle cavità cardiache; nella CMI prevalgono invece ipertrofia asimmetrica, alterazioni della funzione diastolica, fibrosi miocardica e anomalie elettrocardiografiche patologiche. Durante l’inquadramento di un atleta è essenziale ricordare che il concetto di “normalità” è fortemente relativo e deve tenere conto di età, sesso, parametri antropometrici, disciplina sportiva praticata e volume settimanale di allenamento. A questo proposito, il Dott. Finocchiaro evidenzia come spessori settali oltre 12 mm risultino relativamente infrequenti negli atleti caucasici che si allenano oltre venti ore settimanali, soprattutto nelle donne, mentre possano essere osservati fino in un atleta afrodiscendente su cinque. Un comportamento analogo è stato osservato anche per il rapporto tra spessore parietale, ottenuto dalla somma dello spessore del setto interventricolare e della parete posteriore, e diametro telediastolico del ventricolo sinistro: valori oltre 0,5 suggeriscono infatti un’ipertrofia patologica. Nell’atleta, al contrario, l’aumento degli spessori parietali e delle dimensioni endocavitarie avviene in maniera proporzionata e armonica, mantenendo sostanzialmente invariato questo rapporto. Tale fenomeno appare particolarmente evidente nelle donne atlete, nelle quali non sono stati osservati valori di massa ventricolare sinistra indicizzata superiori a 135 g/m². Coerentemente con questo adattamento fisiologico, negli atleti la funzione diastolica risulta generalmente conservata. Per meglio definire i limiti della normalità, in una pubblicazione del 2017, Finocchiaro ha proposto un algoritmo diagnostico rivolto a soggetti fisicamente attivi di età inferiore ai 30 anni, con lieve ipertrofia ventricolare sinistra e funzione sistolica conservata. In tale contesto, la presenza di almeno due parametri diastolici alterati, tra rapporto E/A, e’ mediale e laterale ed E/e’, dovrebbe indirizzare verso il sospetto di cardiomiopatia. Analogamente, la presenza di gradienti ostruttivi medio-ventricolari o nel tratto di efflusso del ventricolo sinistro non rientra nel normale adattamento dell’atleta.
Ulteriori elementi suggestivi per CMI sono rappresentati dalla presenza di onde T negative nelle derivazioni laterali o infero-laterali, dalla presenza di onde Q e dalla fibrosi miocardica alla RMN cardiaca, che oggi riveste un ruolo centrale nella diagnosi differenziale grazie alla capacità di identificare pattern di ipertrofia asimmetrica e aree di fibrosi mediante LGE.
Tuttavia, l’approccio migliore non deve essere rigidamente dicotomico: cuore d’atleta e CMI possono coesistere, soprattutto in soggetti geneticamente predisposti che praticano attività sportiva intensa. In questi casi, diventa fondamentale un follow-up clinico e strumentale periodico, integrato da screening familiare e da una valutazione individualizzata del rischio correlato all’attività sportiva competitiva.
