Ogni giorno, oltre 30 milioni di persone assumono farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), facilmente reperibili anche senza prescrizione medica. Queste molecole esercitano effetti analgesici, antipiretici e antinfiammatori attraverso l’inibizione della cicloossigenasi (COX), con conseguente riduzione della sintesi di prostaglandine e trombossani derivati dall’acido arachidonico, nonché modulazione delle vie endogene della nocicezione. Dal punto di vista fisiopatologico, la cicloossigenasi è presente in due principali isoforme: la COX-1, costitutivamente espressa in numerosi tessuti, coinvolta nella protezione della mucosa gastrointestinale, nell’omeostasi renale e nella sintesi di trombossano A2 (TXA2) piastrinico; e la COX-2, inducibile in condizioni infiammatorie e responsabile della produzione di prostaglandine pro-infiammatorie, ma anche implicata nella sintesi endoteliale di prostaciclina (PGI2), molecola dotata di effetti vasodilatatori e antiaggreganti. L’inibizione della COX-1 si associa prevalentemente a tossicità gastrointestinale ed emorragica, mentre l’inibizione selettiva della COX-2 determina uno sbilanciamento tra TXA2 e PGI2 a favore di uno stato protrombotico e vasocostrittivo, contribuendo all’aumento del rischio cardiovascolare osservato con i coxib. L’impiego indiscriminato dei FANS è associato a un incremento significativo del rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco, particolarmente rilevante nei pazienti con cardiopatia strutturale e/o scompenso cardiaco cronico. Tale rischio appare più marcato con gli inibitori selettivi della COX-2 (coxib), per i quali è stata documentata una più alta incidenza di eventi cardiovascolari e cerebrovascolari maggiori, associata a una minore incidenza di eventi gastrointestinali rispetto ai FANS non selettivi, suggerendo un meccanismo prevalentemente pro-trombotico piuttosto che gastrolesivo. Il rischio di infarto miocardico associato ai FANS non è uniforme e dipende dal grado di selettività verso COX-2, dalla dose e dalla durata del trattamento. I farmaci con prevalente attività anti-COX-2 riducono la sintesi endoteliale di PGI2 senza inibire proporzionalmente la produzione piastrinica di TXA2, determinando uno sbilanciamento a favore dell’aggregazione piastrinica, della vasocostrizione e della trombosi coronarica. In tale contesto, i coxib sono stati associati ai più elevati tassi di eventi ischemici cardiovascolari; diversamente, il celecoxib, pur appartenendo a questa classe, a basse o moderate dosi ha mostrato in alcuni studi un profilo di sicurezza cardiovascolare relativamente più favorevole rispetto ad altri inibitori selettivi della COX-2 e ad alcuni FANS tradizionali, tra cui il diclofenac che, pur classificato tra i FANS non selettivi, presenta una relativa selettività per COX-2 ed è considerato tra i FANS tradizionali a maggior rischio cardiovascolare. Il ketorolac mostra anch’esso una significativa associazione con eventi cardiovascolari avversi, probabilmente in relazione all’elevata potenza farmacologica e agli effetti emodinamici sistemici. Ibuprofene e indometacina presentano un rischio intermedio, mentre il naprossene è generalmente considerato il FANS con il profilo cardiovascolare relativamente più favorevole, verosimilmente grazie a una più persistente inibizione della COX-1 piastrinica, con effetto antiaggregante reversibile. Il ketoprofene, infine, ha mostrato in diverse casistiche osservazionali un impatto cardiovascolare minimo o trascurabile. A livello cellulare, studi in vitro hanno dimostrato che l’esposizione dei cardiomiociti al diclofenac induce stress ossidativo con attivazione di pathway apoptotici, meccanismo condiviso con la nota epatotossicità della molecola. Tali dati suggeriscono la presenza di un effetto citotossico diretto, oltre ai classici effetti emodinamici mediati dall’inibizione delle prostaglandine. Dal punto di vista delle interazioni farmacologiche, l’ibuprofene può interferire con l’effetto antiaggregante dell’acido acetilsalicilico a basse dosi (81 mg), riducendone l’efficacia quando assunto in concomitanza. Questo è legato al fatto che l’ibuprofene previene l’accesso completo dell’aspirina all’interno della COX-1, impedendogli di acetilare e quindi inibire l’enzima. Particolare cautela è inoltre necessaria nei pazienti in terapia anticoagulante orale con DOAC, soprattutto in associazione a FANS in grado di interferire con il metabolismo dei farmaci o con l’emostasi piastrinica. Il rischio emorragico risulta massimo nei pazienti in duplice terapia antiaggregante (DAPT), in particolare quando l’inibitore del recettore P2Y12 impiegato è il ticagrelor. Oltre al profilo cardiovascolare, i FANS presentano un noto potenziale nefrotossico, particolarmente rilevante nei pazienti in terapia con inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ACE-inibitori o sartani). Il rischio è massimo nei soggetti con filtrato glomerulare stimato al di sotto di 30 mL/min/1,73 m², ma risulta proporzionalmente aumentato in relazione al grado di compromissione della funzione renale. Il meccanismo fisiopatologico è correlato all’inibizione delle prostaglandine renali, con alterazione del tono delle arteriole afferente ed efferente e conseguente riduzione della capacità di autoregolazione emodinamica glomerulare, soprattutto in condizioni di alterata volemia. Nel complesso, il profilo farmacologico dei FANS evidenzia un bilancio rischio-beneficio potenzialmente sfavorevole nelle popolazioni cardiovascolari fragili, richiamando la necessità di un utilizzo più selettivo e razionale, soprattutto nei pazienti in trattamento concomitante con farmaci attivi sull’emostasi primaria e secondaria. Non sono invece documentati effetti clinicamente rilevanti sul ritmo cardiaco. Il principale fattore di rischio rimane l’utilizzo autonomo e indiscriminato di tali farmaci nella popolazione generale, fenomeno che dovrebbe essere oggetto di maggiore controllo prescrittivo, soprattutto nei pazienti cardiopatici, nei quali l’impiego dei FANS dovrebbe idealmente essere supervisionato dal Cardiologo curante. In questo contesto, la ricerca di strategie finalizzate alla riduzione del rischio cardiovascolare residuo sta progressivamente includendo molecole alternative, come la colchicina, oltre al suo tradizionale impiego nelle pericarditi, grazie ai suoi effetti antinfiammatori sistemici associati a una limitata interferenza emodinamica.
